ドボベットフォーム

禁忌

２．１．　本剤の成分に対して過敏症のある患者。
２．２．　細菌皮膚感染症・真菌皮膚感染症・スピロヘータ皮膚感染症・ウイルス皮膚感染症及び動物性皮膚疾患（疥癬、けじらみ等）［これらの疾患が増悪するおそれがある］。
２．３．　潰瘍＜ベーチェット病は除く＞、第２度深在性以上の熱傷・第２度深在性以上の凍傷［皮膚の再生が抑制され、治癒が遅延するおそれがある］。

効能・効果

尋常性乾癬。

用法・用量

通常、１日１回、患部に適量塗布する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　１週間に９０ｇを超える使用は行わないこと。
７．２．　本剤による治療にあたっては経過を十分に観察した上で、使用開始後４週間を目安に本剤の必要性を検討し、漫然と使用を継続しないこと〔１７．１．１参照〕。

腎機能障害患者

８．１．　本剤はカルシポトリオール水和物とベタメタゾンジプロピオン酸エステルの配合剤であり、カルシポトリオールとベタメタゾンジプロピオン酸エステル双方の副作用が発現するおそれがあるため、本剤の適切な使用を検討すること。
８．２．　本剤は活性型ビタミンＤ３を含有しており、血清カルシウム値上昇する可能性があり、また、高カルシウム血症に伴い、腎機能低下する可能性があるので、本剤の使用
に際しては血清カルシウム及び腎機能（クレアチニン、ＢＵＮ等）の検査を定期的（開始２～４週後に１回、その後は適宜）に行うこと（なおこれらの値に異常が認められた場合には正常域に戻るまで使用を中止すること）〔１１．１．１、１１．１．２参照〕。
８．３．　皮疹が広範囲にある患者及び皮膚バリア機能が低下し本剤の経皮吸収が増加する可能性がある患者では、高カルシウム血症があらわれることがある〔１１．１．１参照〕。
８．４．　皮膚萎縮、ステロイド潮紅等の局所的副作用が発現しやすいので、特に頸、陰部、間擦部位の皮疹への使用には、症状の程度を十分考慮すること。
８．５．　本剤は副腎皮質ホルモンを含有しており、同一病変に対する他の副腎皮質ホルモン剤との併用は避けること。大量または長期にわたる広範囲の使用［特に密封療法（ＯＤＴ）］により、副腎皮質ホルモン剤を全身投与した場合と同様な症状があらわれることがあるので、特別な場合を除き長期大量使用やＯＤＴを極力避けること。
８．６．　本剤はカルシポトリオールを含有しており、ＯＤＴにおける安全性は確立していない（皮膚刺激があらわれやすく、また、単純塗布に比べて皮膚からの吸収が助長され、全身性の副作用が発現しやすくなるおそれがある）。
９．１．１．　高カルシウム血症及びそのおそれのある患者：血清カルシウム値を上昇させる可能性がある。
腎機能障害患者：血清カルシウム値上昇させる可能性がある。

相互作用

１０．２．　併用注意：１）．　ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体（アルファカルシドール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール等）［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（相加作用）］。
２）．　シクロスポリン［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（本剤による血清カルシウム値の上昇が、シクロスポリンによる腎機能の低下によりあらわれやすくなる）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　高カルシウム血症（頻度不明）：高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状（倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、筋力低下等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には、使用を中止し、血清カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと〔８．２、８．３、１３．１、１３．２、１４．１．１参照〕。
１１．１．２．　急性腎障害（頻度不明）：血清カルシウム上昇を伴った急性腎障害があらわれることがあるので、血清クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇等の異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　過敏症：（頻度不明）紅斑・発赤。
２）．　皮膚：（０．５％未満）皮膚疼痛、乾癬悪化、（頻度不明）皮膚そう痒、発疹、皮膚灼熱感、皮膚刺激感、皮膚炎、魚鱗癬様皮膚変化、皮膚乾燥、皮膚びらん、接触性皮膚炎、落屑、皮疹、皮膚腫脹。
３）．　皮膚感染症：（０．５％以上）毛包炎、（頻度不明）皮膚細菌感染症（伝染性膿痂疹、せつ等）、皮膚真菌症（皮膚カンジダ症、皮膚白癬等）、皮膚ウイルス感染症［このような症状があらわれた場合には、適切な抗菌剤、抗真菌剤等を併用し、症状が速やかに改善しない場合には、本剤の使用を中止すること（ＯＤＴの場合に起こりやすい）］。
４）．　その他の皮膚症状：（０．５％未満）膿疱性発疹、皮膚色素脱失、（頻度不明）皮膚色素沈着、膿疱性乾癬、ざ瘡様発疹、酒さ様皮膚炎、ステロイド皮膚（皮膚萎縮、毛細血管拡張、紫斑）、多毛［長期連用により、このような症状があらわれた場合にはその使用を差し控え、副腎皮質ホルモンを含有しない薬剤に切り替えること］。
５）．　肝臓：（０．５％未満）肝機能異常、（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、総ビリルビン上昇。
６）．　腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇、尿中クレアチニン上昇。
７）．　血液：（０．５％未満）白血球増加症、貧血、（頻度不明）白血球減少・白血球増多、ヘモグロビン減少、リンパ球減少、単球増多、好中球減少。
８）．　感染症：（０．５％未満）単純ヘルペス。
９）．　下垂体・副腎皮質系：（頻度不明）下垂体・副腎皮質系機能抑制［ベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤において大量または長期にわたる広範囲の使用、ＯＤＴにより発現した事象。投与中止により急性副腎皮質機能不全に陥る危険性があるため、投与を中止する際は患者の状態を観察しながら徐々に減量すること］。
１０）．　その他：（０．５％未満）末梢性浮腫、挫傷、尿中ブドウ糖陽性、血清カルシウム上昇、（頻度不明）尿中カルシウム上昇、血清リン上昇・血清リン低下、尿中リン低下、血清１α，２５［ＯＨ］２Ｄ３上昇・血清１α，２５［ＯＨ］２Ｄ３低下、乾癬リバウンド。

高齢者

使用が過度にならないように注意すること（一般に生理機能が低下している）。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないことが望ましい（カルシポトリオールは動物試験（ラット）で胎盤を通じて胎仔へ移行することが認められている。また、ベタメタゾンは動物試験（マウス、ラット、ウサギ）で催奇形作用が報告されている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（カルシポトリオールは動物試験（ラット）で乳汁へ移行することが認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意１４．１．１．　誤用（内服等）防止のため、薬剤の保管に十分注意させること。特に、小児の手のとどかない所に保存させること。万一、誤って内服した場合には、高カルシウム血症等の全身性の副作用があらわれることがあるので、医療機関を受診する等、適切な処置をとるよう指導すること〔１１．１．１参照〕。
１４．２．　薬剤使用時の注意１４．２．１．　使用部位（１）．　顔面の皮疹及び粘膜には使用しないこと。
（２）．　眼科用として使用しないこと。
（３）．　患部以外には使用しないこと。
１４．２．２．　使用時（１）．　本剤は振ってから使用すること。
（２）．　患部に直接噴霧するか、一度手に取ってから患部に塗布すること。
（３）．　皮膚等から３ｃｍ以上離したところから噴射すること。
（４）．　本剤は横にして使用しないこと。
（５）．　本剤に触れた手で、顔面、傷口等に触れないように注意すること。
１４．２．３．　使用後（１）．　本剤使用後、顔面等への付着を避けるため、よく手を洗うこと。
（２）．　使用直後のシャワーや入浴は避けること。
２０．１．　保管、使用及び廃棄に関する注意２０．１．１．　高圧ガスを使用した可燃性の製品であり、危険なため、次記の注意を守ること。
・　炎や火気の近くで使用しないこと。
・　火気を使用している室内で大量に使用しないこと。
・　高温にすると破裂の危険があるため、直射日光の当たる所や火気等の近くなど温度が４０℃以上となる所に置かないこと。
・　火の中に入れないこと。
・　使い切って捨てること。
・　高圧ガス：ブタン／ジメチルエーテル。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報本剤による治療中あるいは治療中止後、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬等がみられたとの報告がある。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報雌雄アルビノ無毛マウスを用いて４０週間にわたり光線（キセノンランプ）照射しカルシポトリオール液剤を塗布した実験で、雄において皮膚腫瘍誘発に必要な光線照射時間の有意な短縮が認められたとの報告がある。しかし、同液剤をマウスに単独で塗布した実験では皮膚腫瘍誘発は認められていない。

１６．１　血中濃度
〈ドボベット軟膏〉
１３例の日本人重度尋常性乾癬患者に軟膏を１日１回、４週間塗布した試験で、血漿中カルシポトリオール濃度及びベタメタゾンジプロピオン酸エステル濃度は、ほとんどの被験者が定量下限値（それぞれ５０．０ｐｇ／ｍＬ及び３０．０ｐｇ／ｍＬ）未満であった。血漿中カルシポトリオール濃度が定量された被験者２例でのＣｍａｘは５６．１及び１５９ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣｌａｓｔは２８．１及び３１１ｈ・ｐｇ／ｍＬであった。血漿中ベタメタゾンジプロピオン酸エステル濃度が定量された被験者１例でのＣｍａｘは３９．６ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣｌａｓｔは４１．２４ｈ・ｐｇ／ｍＬであった。
カルシポトリオールの主要代謝物の血漿中濃度は、各測定時で１～３例で定量された。各血漿中濃度が定量された被験者におけるＣｍａｘは２６．４～１５１ｐｇ／ｍＬであり、ＡＵＣｌａｓｔは２７．９～７３６ｈ・ｐｇ／ｍＬであった。ベタメタゾンジプロピオン酸エステルの主要代謝物の血漿中濃度は、各測定時で５～１１例で定量された。各血漿中濃度が定量された被験者におけるＣｍａｘは３０．３～９１０ｐｇ／ｍＬであり、ＡＵＣｌａｓｔは１５．９１～４７３２ｈ・ｐｇ／ｍＬであった。
１６．２　吸収
１６．２．１　角層中薬物量
日本人健康成人男性１６例の腕部に、フォーム及び軟膏を塗布した試験で、塗布２４時間後の角層中カルシポトリオール量及びベタメタゾンジプロピオン酸エステル量は、フォームでそれぞれ３．６ｎｇ、３２．６ｎｇ、軟膏でそれぞれ２．５ｎｇ、１２．２ｎｇであった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験
〈ドボベットフォーム〉
日本人尋常性乾癬患者を対象に実施したフォームと軟膏の非盲検比較試験において、４週終了時における標的病変の全般改善度（「略治」または「中等度改善」以上）は次表のとおりであった。
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副作用発現頻度はフォーム投与群及び軟膏投与群でそれぞれ３．４％（３／８７例）及び０％（０／９５例）であった。フォーム投与群での副作用の内訳は毛包炎、血清カルシウム上昇及び疼痛各１．１％（１／８７例）であった。
〈ドボベット軟膏（承認時）〉
日本人尋常性乾癬患者を対象に、カルシポトリオール製剤（１日２回塗布）及びベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤（１日１回塗布）を対照薬として実施した二重盲検比較試験において、ベースラインから塗布終了時（４週時）のＰＡＳＩ（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　Ａｒｅａ　ａｎｄ　Ｓｅｖｅｒｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ）変法の平均変化率は次表のとおりであり、軟膏の１日１回塗布と対照薬との間に有意差が認められた。
→図表を見る（PDF）

カルシポトリオール水和物／ベタメタゾンジプロピオン酸エステル製剤群での副作用発現頻度は４．０％（９／２２６例）で、副作用の内訳は毛包炎０．９％（２／２２６例）、末梢性浮腫、肝機能異常、単純ヘルペス、膿疱性皮疹、挫傷、乾癬、皮膚色素脱失各０．４％（１／２２６例）であった。［７．２参照］

１８．１　作用機序
カルシポトリオールは活性型ビタミンＤ受容体に結合し、細胞増殖抑制作用、細胞周期調節作用、細胞分化誘導作用、炎症性サイトカイン調節作用及び抗菌ペプチド調節作用を示すことが報告されている。
また、ベタメタゾンジプロピオン酸エステルは標的細胞の糖質コルチコイド受容体に結合して、活性化することにより他のステロイド剤と同様に、炎症促進性サイトカインの産生、並びに接着分子ＩＣＡＭ‐１及び酵素ホスホリパーゼＡ２、シクロオキシゲナーゼ２、誘導型ＮＯ合成酵素を含む炎症性メディエーターの発現を抑制し、炎症性メディエーターの産生を低下させると考えられる。
１８．２　併用作用
カルシポトリオールとベタメタゾンジプロピオン酸エステルの両剤併用により、ヒト１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）及びＩＬ‐１７産生性ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１７）の分化及び活性化を有意に抑制した。また、そのＴｈ１／Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化に対する抑制作用はカルシポトリオールまたはベタメタゾンジプロピオン酸エステル単独投与と比較して有意に強かった。

製造販売会社

レオ　ファーマ

販売会社

協和キリン